Tratamento farmacológico das distonias - Parte IV


Autores:

Delson José da Silva (coordenador)

Pedro Renato de Paula Brandão

Elizabeth Maria Aparecida B. Quagliato

Felipe Sampaio Saba

Roberto César Pereira do Prado

Depletores de monoaminas


A tetrabenazina é um fármaco que possui como mecanismo de ação a inibição reversível do transportador vesicular de monoaminas 2 (VMAT-2), produzindo depleção dos estoques de catecolaminas (dopamina, serotonina, noradrenalina, histamina) nas vesículas sinápticas. Não é comercializada no Brasil até o momento. Importantes efeitos colaterais descritos incluem sedação, fadiga, depressão (incluindo ideação suicida), acatisia, ansiedade e parkinsonismo.


TETRABENAZINA E TRANSTORNOS HIPERCINÉTICOS DIVERSOS.

Três estudos classe III avaliaram a eficácia da tetrabenazina sobre sintomas distônicos41-43.

Um estudo aberto classe III incluiu uma população heterogênea de 118 pacientes com transtornos do movimento hipercinéticos (distonias generalizadas e focais, coreias, discinesia tardia, acatisia e síndrome de Tourette), proveniente de serviços terciários especializados em distúrbios do movimento. Os paciente foram tratados com tetrabenazina (25 a 175 mg por dia), por tempo médio de 22 meses. A medida de desfecho primário escolhida foi a impressão global de melhora clínica (subjetiva). Nesse ensaio, 28,8% apresentavam discinesias e distonias faciais e 22% exibiam distonia de tronco (generalizada, axial e torcicolo). A melhor resposta à tetrabenazina foi identificada em pacientes com coreia e discinesias ou distonias da região facial41.

Um ensaio clínico randomizado, controlado, duplo-cego, crossover e classe III incluiu 19 pacientes com diversas formas de movimentos hipercinéticos, como síndrome de Meige (6), discinesia tardia (4), distonia de início na vida adulta (3), coreoatetose distônica (2), distonia tardia (1), distonia e tique (1). A esses pacientes foi administrado placebo ou tetrabenazina em doses de até 200 mg por dia, durante, no mínimo, três semanas. Foram avaliadas a menor pontuação em escala de gravidade de movimentos hipercinéticos (0 a 4), além da pontuação numérica (0-10) qualificada por seis neurologistas (revisores dos vídeos). Foi demonstrada melhora em quatro dos seis pacientes com síndrome de Meige, em cinco dos seis pacientes com outras formas de distonia e em todos os pacientes com discinesia tardia42.

O estudo de maior amostra clínica foi uma coorte retrospectiva classe III realizada no Baylor College of Medicine. Nesse estudo, descreveu-se o efeito da tetrabenazina sobre 526 pacientes com variados distúrbios do movimento hipercinéticos. O relatório incluiu 108 pacientes com diagnóstico de distonia (cervical, cranial ou generalizada), com tempo de acompanhamento médio de 29 meses e dose média diária de 112 mg. Em escala de impressão de melhora clínica, constatou-se que 62% dos pacientes com distonia apresentaram excelente resposta inicial à medicação, 9%, diminuição moderada nos movimentos involuntários, 16%, melhora funcional pequena, e 10% não apresentaram resposta. A taxa de melhora diminuiu quando avaliada a última visita ao médico, porém 58% dos pacientes se mantiveram com resposta moderada a excelente. O estudo é limitado por não ser utilizada escala padronizada de funcionalidade ou de distonia e ter delineamento aberto, sem alocação aleatória ou controle por placebo. Os principais efeitos colaterais relatados (mais de 10%) foram fadiga/sonolência, parkinsonismo, depressão, insônia, ansiedade e acatisia43.


CONCLUSÕES. Tetrabenazina possivelmente seja eficaz no tratamento de variadas formas de distonia (nível C).

CONTEXTO CLÍNICO. A medicação não se encontra disponível no mercado brasileiro. Considera-se boa prática evitar sua prescrição a pacientes que apresentem depressão maior como comorbidade, em razão do risco de ideação suicida.


Fármacos antiepilépticos

ZONISAMIDA NA DISTONIA-MIOCLONIA.

A zonisamida é um fármaco antiepiléptico do tipo sulfonamida, que suprime a hipersincronização neuronal por meio do bloqueio de canais de sódio voltagem-dependentes e redução de correntes de cálcio do tipo T. Parece também modular a transmissão GABAérgica e glutamatérgica, além de exercer leve efeito inibitório sobre a anidrase carbônica.

Um ensaio clínico randomizado e controlado classe I comparou zonisamida 300 mg/dia a placebo em 24 pacientes com distonia-mioclonia (18 dos quais portavam mutações do gene épsilon-sarcoglicano – SGCE – DYT11). Os pacientes foram avaliados por meio das escalas Unified Myoclonus Rating Scale [UMRS 4], myoclonus-related functional disability (UMRS 5), Burke-Fahn-MarsdenDystonia Rating Scale e escala de impressão global de melhora clínica. A zonisamida foi bem tolerada, reduziu significativamente os sintomas distônicos, as mioclonias de ação e a incapacidade relacionada à mioclonia, quando comparada a placebo. Não se observou diferença na impressão global de melhora clínica. A medicação foi bem tolerada44.


CONCLUSÕES. Zonisamida provavelmente seja eficaz em reduzir a intensidade de distonia e mioclonias na distonia mioclônica (incluindo pacientes com mutação documentada no gene SGCE – DYT11) (nível B).

CONTEXTO CLÍNICO. Zonisamida pode ser considerada no tratamento da distonia mioclônica. Como ressalva, é importante considerar que, apesar da melhora bem documentada em escalas de distonia e mioclonia, não houve percepção global de melhora.


GABAPENTINA EM DISTONIA PRIMÁRIA.

Um estudo aberto classe IV avaliou a eficácia da gabapentina, na dose média de 1.885 mg/dia, para tratar uma população heterogênea de 28 pacientes com distonia e espasmo hemifacial, previamente tratados com toxina botulínica. Não se observou melhora na maioria dos pacientes; seis apresentaram discreta melhora na escala da Universidade de Columbia45.

CONCLUSÕES E CONTEXTO CLÍNICO. Não há evidências suficientes para recomendar nem refutar o uso de gabapentina como tratamento para distonia (nível U).


LEVETIRACETAM NA DISTONIA CERVICAL, SEGMENTAR E GENERALIZADA.

Dez pacientes com distonia cervical primária foram tratados de forma aberta com levetiracetam 1.000 mg por dia, durante cinco semanas. Não houve melhora nos escores da TWSTRS nem na avaliação global subjetiva do paciente. Houve alto índice de abandono do tratamento: cinco dos dez pacientes iniciais abandonaram o estudo por intolerância ou ineficácia. Trata-se de um estudo classe IV que demonstrou ineficácia dessa medicação46. Um estudo adicional aberto administrou levetiracetam (3.000 mg por dia) durante quatro semanas a dez pacientes com distonia segmentar ou generalizada refratária a terapias convencionais. Esse ensaio classe IV não evidenciou melhora na escala de Burke-Fahn-Marsden47.

Em outros estudos abertos e pequenos e em relatos de caso com levetiracetam, sugeriu-se efeito benéfico em pacientes com transtornos do movimento hipercinéticos (discinesia tardia, coreia, mioclonia cortical pós-hipóxica), além de um estudo em modelos animais (em roedores) de distonia paroxística ter verificado diminuição significativa da gravidade dos movimentos distônicos.

CONCLUSÕES E CONTEXTO CLÍNICO. Não há evidências suficientes para recomendar nem refutar o uso de levetiracetam como tratamento para distonia (nível U).


[...]

Sumário do tratamento medicamentoso da distonia baseado em evidências


1) Levodopa é o tratamento mais recomendado para as distonias DOPA-responsivas. A qualidade metodológica dos estudos é baixa (classe III, nível de recomendação C), porém o substancial efeito clínico observado é suficiente para que essa terapia seja recomendada como primeira opção a pacientes com mutação nos genes GTP ciclo-hidrolase I (GCH-I) ou tirosina hidroxilase (TH) e àqueles que tenham respondido positivamente a um teste terapêutico com levodopa.


2) Teste terapêutico com levodopa é recomendável a todo paciente com distonia de início precoce, que não possua diagnóstico alternativo conclusivo.


3) Anticolinérgicos podem ser considerados para tratar distonias primárias com distribuição generalizada, multifocal, braquial ou hemidistonia (nível de recomendação C). São mais tolerados por pacientes jovens (especialmente crianças). A tolerabilidade parece ser maior quando realizada titulação gradual até doses mais altas (próximas a 30 mg/dia). Efeitos colaterais cognitivos limitam sua segurança na população idosa.


4) Tetrabenazina pode ser considerada tratamento para pacientes com variadas formas de distonia (nível de recomendação C). Recomenda-se cautela ao prescrevê-la a pacientes com transtornos de humor, pelo risco de exacerbação de depressão maior e de ideação suicida.


5) Zonisamida é uma opção terapêutica para reduzir mioclonias e distonia em pacientes com distonia mioclônica (DYT11, mutação no gene épsilon sarcoglicano [SGCE]), com nível de recomendação B, sendo ainda pouco claro seu impacto na funcionalidade cotidiana.

6) Triexifenidil provavelmente seja menos eficaz do que toxina botulínica no tratamento da distonia cervical isolada (nível B). Deve-se preferir toxina botulínica nesse contexto.


7) Triexifenidil possivelmente seja ineficaz em melhorar a destreza do membro superior em pacientes com paralisia cerebral distônica (nível C). A levodopa possivelmente seja ineficaz no mesmo contexto (nível C). É necessário diferenciar esses pacientes daqueles com mutações na TH, que podem assemelhar-se fenotipicamente e responder bem a essas medicações.


8) Amantadina, buspirona e verapamil são possivelmente ineficazes em tratar distonia cervical isolada (nível C).


9) Não há evidências suficientes para refutar nem recomendar o uso de clozapina, risperidona, levetiracetam, tizanidina, milacemida, gabapentina, injeções de lidocaína com etanol, morfina ou mexiletina (nível U) nas distonias.


10) Glicina intratecal provavelmente seja ineficaz (nível B) em tratar distonia associada à síndrome da dor regional complexa.

11) Sulfato de magnésio provavelmente seja ineficaz (nível B) em tratar distonia na síndrome da dor complexa regional.


12) Baclofeno intratecal possivelmente seja eficaz em reduzir sintomas distônicos em pacientes com distonia generalizada secundária (em particular, quando na paralisia cerebral ou se em combinação com espasticidade) (nível C) e em pacientes com distonia associada à síndrome da dor complexa regional (nível C), sendo necessário ponderar riscos e benefícios, dados os potenciais efeitos adversos graves.



Para o texto completo, acessar:


(1) Tratamento farmacológico das distonias - Recomendações sobre Tratamento de Distonias e outras hipercinesias, do Departamento Científico de Transtornos do Movimento da Academia Brasileira de Neurologia | Request PDF. Available from: https://www.researchgate.net/publication/324605453_Tratamento_farmacologico_das_distonias_-_Recomendacoes_sobre_Tratamento_de_Distonias_e_outras_hipercinesias_do_Departamento_Cientifico_de_Transtornos_do_Movimento_da_Academia_Brasileira_de_Neurologia [accessed Oct 09 2018].






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