Tratamento farmacológico das distonias - Parte III


Autores:

Delson José da Silva (coordenador)

Pedro Renato de Paula Brandão

Elizabeth Maria Aparecida B. Quagliato

Felipe Sampaio Saba

Roberto César Pereira do Prado

Dopaminérgicos e antiparkinsonianos


A levodopa é um aminoácido precursor de dopamina (e de outras catecolaminas) e o agente antiparkinsoniano mais potente conhecido. É também muito eficaz em tratar a distonia DOPA-responsiva em baixas doses. Por sua vez, a amantadina é um fármaco antiparkinsoniano que possui como mecanismos de ação a inibição de receptores de glutamato do tipo NMDA e a facilitação da transmissão dopaminérgica. Foi originalmente aprovada como fármaco anti-Influenza em 1976. Foram encontrados dois estudos classe II, dois estudos classe III e um estudo classe IV avaliando a eficácia desses fármacos na distonia29-33.


AMANTADINA NA DISTONIA CERVICAL.


Um ensaio clínico controlado, duplo-cego, com crossover entre grupos, em dez pacientes com distonia cervical (torcicolo espasmódico), comparou amantadina 100 mg, duas vezes ao dia, com placebo, avaliando como desfecho uma escala de impressão clínica de melhora. Este estudo classe II não demonstrou efeito da amantadina na distonia cervical29.


CONCLUSÕES. Amantadina possivelmente seja ineficaz no tratamento de distonia cervical (nível C).

CONTEXTO CLÍNICO. No tratamento da distonia cervical, deve-se considerar o uso de toxina botulínica como primeira escolha (vide capítulo específico destas recomendações). O uso de amantadina não parece ser útil especificamente para essa condição.


LEVODOPA NA DISTONIA DOPA-RESPONSIVA.


A distonia DOPA-responsiva é um transtorno do movimento causado por uma falha na síntese de dopamina, geralmente (em cerca de 50% da vezes) ocasionado por mutações no gene que codifica a enzima trifosfato de guanosina ciclo-hidrolase I (GCH-I).


O fenótipo mais comum é o de distonia de início antes dos 20 anos de idade, com dificuldades de marcha, progressão até distonia segmentar ou generalizada, eventualmente com parkinsonismo leve, somado à resposta substancial e sustentada à levodopa. Também pode se apresentar como: “(a) distonia episódica, com marcha sobre os artelhos e escoliose progressiva; (b) em portadores de mutações heterozigotas compostas, distonia grave generalizada associada à hipotonia; ou (c) na idade adulta (após os 30 anos), com distonia leve, tremor de repouso ou parkinsonismo não tremulante”34.


Um ensaio clínico pioneiro controlado, crossover, classe III, do tipo prova de conceito, administrou levodopa ou placebo a dois irmãos gêmeos com distonia generalizada, que foram acompanhados com análise dos movimentos por vídeo. Demonstrou-se melhora marcante com a medicação, e deterioração posterior com o placebo30. Uma coorte retrospectiva de 66 casos (classe III) de pacientes com distonia presumidamente DOPA-responsiva (47 casos hereditários e 19 de ocorrência esporádica) foi publicada em 1991, mostrando resposta importante em doses que variavam entre 50 e 1.000 mg/dia, por longos períodos de acompanhamento (10 a 22 anos)31. De maneira semelhante, uma série de 13 casos de pacientes com distonia DOPA-responsiva (com mutação heterozigota documentada no gene GCH1) mostrou que levodopa 50 a 400 mg/dia (média de 168 mg/dia) produziu melhora completa ou quase completa dos sintomas distônicos (classe IV)32.


CONCLUSÕES. Há evidências de que a levodopa seja possivelmente eficaz em tratar a distonia DOPA-responsiva (nível C), segundo os critérios desta revisão. Há grande magnitude de efeito nos estudos avaliados. Interpreta-se como desnecessária a realização de estudos placebo-controlados, uma vez que a boa resposta à levodopa é definidora do diagnóstico.

CONTEXTO CLÍNICO. Como medida de boa prática clínica, deve-se realizar teste terapêutico com levodopa em todo paciente com distonia de início precoce que não possua diagnóstico alternativo34. Apesar de ser classificada apenas como possivelmente eficaz, pela falta de estudos controlados, a prática clínica mostra que a levodopa é o tratamento mais recomendado para pacientes com distonia DOPA-responsiva (com mutações no gene GCH1, no gene da tirosina hidroxilase [TH] ou que tenham respondido positivamente ao teste terapêutico inicial), com grande magnitude de efeito.


LEVODOPA EM DISTONIA SECUNDÁRIA À PARALISIA CEREBRAL.


Um ensaio clínico randomizado e controlado com nove pacientes com paralisia cerebral e distonia em membros superiores (distonia secundária), que utilizaram levodopa por duas semanas (dose média de 6,6 mg/kg), seguida de wash-out por duas semanas e crossover com placebo, não demonstrou melhora na destreza do membro superior nos testes Quality of Upper Extremity Skills Test, 9 hole pegs, caixas e blocos e dinamometria, fornecendo evidência classe II de ineficácia da levodopa para melhora da função motora dos membros superiores a curto prazo em pacientes com paralisia cerebral e distonia secundária33.


CONCLUSÕES. Levodopa possivelmente seja ineficaz em melhorar a destreza dos membros superiores em pacientes com paralisia cerebral e distonia (nível C). Não há evidências a respeito de efeito sobre a distonia da paralisia cerebral de maneira mais generalizada (como em escalas de distonia Fahn-Marsden ou Barry-Albright), ou sobre as atividades de vida diária, limitando a avaliação da eficácia global (nível U).

CONTEXTO CLÍNICO. Considera-se boa prática clínica buscar diferenciar este grupo de pacientes daqueles com mutação no gene da tirosina hidroxilase (OMIM: 605407), que podem apresentar-se com encefalopatia difusa, atraso de desenvolvimento e distonia generalizada, com resposta à levodopa.


Glicinérgicos


Glicina é um aminoácido com função fisiológica de neurotransmissor inibitório no sistema nervoso central, especialmente na medula e no tronco cerebral. Liga-se a receptores ionotrópicos GlyR, promovendo potenciais pós-sinápticos inibitórios mediados por correntes de íons cloreto (Cl- ). Um estudo classe I e um estudo classe IV estudaram o efeito de glicinérgicos na distonia35,36.


GLICINA INTRATECAL NA DISTONIA FOCAL.

Um ensaio clínico randomizado e controlado, duplo-cego, em 19 pacientes com síndrome dolorosa regional complexa e distonia estudou a eficácia da administração de glicina por via intratecal na dose máxima de 32 mg, comparada a placebo, durante quatro semanas. Os desfechos avaliados foram as pontuações nas escalas Burke-Fahn-Marsden Dystonia Rating Scale, questionário de dor de Mcgill, Unified Myoclonus Rating Scale, Tremor Research Group rating Scale, questionário de capacidade de marcha, escala de impressão global de melhora (avaliação clínica e do paciente). Não houve melhora clínica nas escalas avaliadas. Trata-se de um estudo classe I mostrando ineficácia da infusão intratecal de glicina em pacientes com distonia associada à síndrome dolorosa regional complexa35.

Um estudo aberto classe IV avaliou o efeito da milacemida, um inibidor da MAO-B e pró-fármaco de glicina, na dose de 2.400 a 4.800 mg por dia, em tratar pacientes com variados transtornos do movimento refratários, por meio de escala de avaliação de gravidade de sintomas (0-4) e avaliação por vídeo. Dos dez pacientes incluídos, apenas um apresentava distonia. Não foi demonstrada melhora clínica36.


CONCLUSÕES E CONTEXTO CLÍNICO. Glicina intratecal provavelmente seja ineficaz no tratamento de distonia na síndrome da dor regional complexa (nível B). Não há evidências suficientes para recomendar nem refutar o uso de milacemida em pacientes com distonia (nível U).


Bloqueadores dopaminérgicos (antipsicóticos)


CLOZAPINA EM DISTONIA GENERALIZADA OU FOCAL.


Um estudo aberto utilizou clozapina na dose de 300 mg por dia, por duas semanas, em cinco pacientes com distonia (generalizada ou focal) e mostrou melhora de, pelo menos, 30% na avaliação subjetiva ou na escala de distonia de Burke-Fahn-Marsden. Trata-se de um estudo classe IV, não controlado ou randomizado e com pequena amostra37. Outro estudo classe IV aberto, com pequena casuística (seis pacientes – distonia cervical primária) tratada com clozapina 300 mg por dia, durante 14 semanas, e avaliada objetiva (por vídeo) ou subjetivamente (impressão de melhora fornecida pelo paciente) não demonstrou efeito clínico relevante38.


Sete pacientes com distúrbios psiquiátricos crônicos e distonia tardia foram arrolados em um estudo aberto classe IV em que se preconizavam a substituição dos neurolépticos por clozapina, na dose média de 500 mg/dia, durante 103 semanas, e posterior avaliação pela escala de distonia Fahn-Marsden. Neste ensaio, a troca por clozapina foi considerada benéfica para a gravidade da distonia, mas a pequena amostra e a falta de grupo controle não permitiram concluir se a melhora se justifica pelo efeito terapêutico direto da clozapina ou pela suspensão do neuroléptico que ocasionou a distonia39.


CONCLUSÕES E CONTEXTO CLÍNICO. Os estudos de baixa qualidade metodológica não permitem recomendar nem refutar o uso de clozapina como tratamento para distonia generalizada ou focal (nível U).


RISPERIDONA NA DISTONIA SEGMENTAR.

Uma série de casos (classe IV) avaliou a eficácia do uso de risperidona na dose de 1,5 a 3,0 mg por dia, durante quatro semanas, sobre os sintomas de cinco pacientes com distonia segmentar, por meio de quantificação da duração e amplitude dos movimentos distônicos40. Todos os pacientes notaram melhora da duração e amplitude dos movimentos distônicos com o uso da risperidona, porém a amostra pequena e a falta de comparação com outras terapias-padrão dificultam a melhor definição da eficácia. Todos os pacientes estavam em uso de haloperidol antes de serem incluídos no estudo, sendo realizados wash-out por dez dias e posterior prescrição de risperidona. Em quatro dos cinco pacientes, foi realizado o teste da apomorfina 10 µg/ kg, via subcutânea, no dia anterior ao início da risperidona e todos tiveram uma melhora significativa dos sintomas distônicos. A apomorfina em baixas doses, como a usada no estudo, diminui a liberação de dopamina e serotonina estriatal, ação que é semelhante à da risperidona.


CONCLUSÕES E CONTEXTO CLÍNICO. Não é possível recomendar nem refutar o uso de risperidona como tratamento para distonia segmentar (nível U).


Referências:


29. West HH. Treatment of spasmodic torticollis with amantadine: a double-blind study. Neurology. 1977;27(2):198-9.

30. Coleman M, Eldridge R, Samler L. A double-blind crossover study of the L-dopa treatment of torsion dystonia in identical twins. Neurology. 1970;20(4):377.

31. Nygaard TG, Marsden CD, Fahn S. Dopa-responsive dystonia: long-term treatment response and prognosis. Neurology. 1991;41(2 ( Pt 1)):174-81.

32. Liu X, Zhang SS, Fang DF, et al. GCH1 mutation and clinical study of Chinese patients with dopa -responsive dystonia. Mov Disord. 2010;25(4):447-51.

33. Pozin I, Bdolah-Abram T, Ben-Pazi H. Levodopa does not improve function in individuals with dystonic cerebral palsy. J Child Neurol. 2014;29(4):534-7.

34. Albanese A, Asmus F, Bhatia KP, et al. EFNS guidelines on diagnosis and treatment of primary dystonias. Eur J Neurol. 2011;18(1):5-18.

35. Munts AG, Van der Plas AA, Voormolen JH, et al. Intrathecal glycine for pain and dystonia in complex regional pain syndrome. Pain. 2009;146(1-2):199-204.

36. Gordon MF, Diaz-Olivo R, Hunt AL, et al. Therapeutic trial of milacemide in patients with myoclonus and other intractable movement disorders. Mov Disord. 1993;8(4):484-8.

37. Karp BI, Goldstein SR, Chen R, et al. An open trial of clozapine for dystonia. Mov Disord. 1999;14(4):652-7.

38. Thiel A, Dressler D, Kistel C, et al. Clozapine treatment of spasmodic torticollis. Neurology. 1994;44(5):957-8.

39. Van Harten PN, Kampuis DJ, Matroos GE. Use of clozapine in tardive dystonia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1996;20(2):263-74.

40. Zuddas A, Cianchetti C. Efficacy of risperidone in idiopathic segmental dystonia. Lancet. 1996; 347(8994):127-8.


Trecho retirado de:

(1) Tratamento farmacológico das distonias - Recomendações sobre Tratamento de Distonias e outras hipercinesias, do Departamento Científico de Transtornos do Movimento da Academia Brasileira de Neurologia | Request PDF. Available from: https://www.researchgate.net/publication/324605453_Tratamento_farmacologico_das_distonias_-_Recomendacoes_sobre_Tratamento_de_Distonias_e_outras_hipercinesias_do_Departamento_Cientifico_de_Transtornos_do_Movimento_da_Academia_Brasileira_de_Neurologia [accessed Oct 09 2018].





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