Tratamento farmacológico das distonias - Parte II


Autores:

Delson José da Silva (coordenador)

Pedro Renato de Paula Brandão

Elizabeth Maria Aparecida B. Quagliato

Felipe Sampaio Saba

Roberto César Pereira do Prado


Antiespasmódicos e relaxantes musculares


BACLOFENO INTRATECAL NA DISTONIA GENERALIZADA OU SEGMENTAR SECUNDÁRIA.


Baclofeno é um fármaco que age sobre os receptores GABA-B e tem distribuição restrita através da barreira hematoencefálica quando ministrado por via oral. A administração por via intratecal, em bomba, traria as vantagens teóricas de: (a) concentrar o baclofeno em níveis mais altos no líquido cefalorraquidiano do que os obtidos por via oral; (b) permitir ajuste fino e titulação da dose ao longo do dia. Foram identificados três estudos classe III e um estudo classe IV avaliando a eficácia de baclofeno em bomba de infusão intratecal (dose média entre 200 e 485 µg/dia) como tratamento para distonia generalizada ou segmentar secundária14-17.


Um estudo aberto classe III avaliou pacientes com distonia segmentar (quatro pacientes) ou generalizada (21 pacientes) submetidos a baclofeno intratecal em bomba, com seguimento médio por 21 meses de somente 13 desses pacientes, selecionados pela resposta preliminar em teste de infusão intratecal de baclofeno. Os desfechos avaliados foram as escalas Burke-Fahn-Marsden, pontuação global de distonia e escala de incapacidade. A magnitude do benefício clínico foi considerada pequena nesse grupo heterogêneo de pacientes, além da ocorrência de tolerância aos efeitos do baclofeno e relevantes efeitos colaterais (depressão respiratória, fibrose ou infecção do sítio de implante do cateter e síndrome de abstinência de baclofeno)14.


Outro estudo aberto classe III com acompanhamento prolongado (um ano) de 17 pacientes com sequelas de lesão cerebral traumática (espasticidade e/ou distonia) submetidos a baclofeno intratecal (dose média de 300 µg/dia) mostrou efeito na escala de tônus muscular de Ashworth e em escore de espasmos15. Por fim, um ensaio aberto classe III, que incluiu 77 pacientes com distonia generalizada secundária tratados com baclofeno intratecal (dose média de 485 µg/dia), mostrou melhora na escala Barry-Albright de distonia após 26 meses de seguimento16.


O estudo não randomizado classe IV submeteu quatro crianças, com distonia generalizada secundária, a tratamento com baclofeno intratecal (dose máxima de 200 µg/dia) e placebo intratecal (por somente quatro dias). O efeito foi avaliado com a Barry Albright Dystonia Scale e a escala visual analógica de dor e conforto. Tratou-se de um estudo com número baixo de pacientes, com perda de acompanhamento de metade da amostra (dois pacientes), tendo ocor - rido complicações graves, como meningite e fístula liquórica17 .


CONCLUSÕES. Baclofeno intratecal possivelmente seja eficaz em reduzir sintomas distônicos em distonias generalizadas secundárias (nível C), especialmente se associadas à espasticidade.


CONTEXTO CLÍNICO. Implante de bomba de baclofeno intratecal pode ser considerado em casos selecionados de distonia generalizada refratária. O tratamento, porém, é limitado pela complexidade do acompanhamento, que necessita de equipe multidisciplinar especializada, e pelos riscos de efeitos colaterais graves, como meningite, fístula liquórica, depressão respiratória e síndrome de descontinuação do baclofeno.


BACLOFENO INTRATECAL NA DISTONIA ASSOCIADA À SÍNDROME DA DOR COMPLEXA REGIONAL.


Dois estudos classe III avaliaram a eficácia da bomba de baclofeno intratecal como tratamento para distonia na síndrome da dor complexa regional18,19. O primeiro estudo, sem alocação aleatória e não controlado, com follow-up de 12 meses, incluiu 42 pacientes e demonstrou melhora média de 38% na escala Burke-Fahn-Marsden de distonia, de 2,7 pontos no índice de mobilidade Rivermaid, de 26% no índice de Barthel e de 23% no índice de qualidade de vida EuroQol-5D. Principais efeitos colaterais foram relacionados ao cateter: cefa - leia pós-punção, mau funcionamento do cateter e infecção de sítio cirúrgico18 . O outro estudo aberto, de duas fases, avaliou sete pacientes com distonia focal na síndrome da dor complexa regional (fase inicial com alocação aleatória e bolus de baclofeno intratecal nas doses de 25, 50 ou 75 µg comparada a placebo, seguida de implante de bomba naqueles com boa resposta na primeira fase) e mostrou que o uso de baclofeno intratecal nas doses de 50 e 75 µg teve efeito positivo agudamente (a curto prazo) na escala visual analógica de gravidade dos sintomas. Houve também benefício clínico no seguimento médio de 1,7 ano de seis pacientes, com dose média diária de 489 µg (classe III) (não quantificado em escala). Atonia da bexiga foi o principal efeito adverso relatado19 .


CONCLUSÕES. Baclofeno intratecal possivelmente seja útil no tratamento da distonia associada à síndrome da dor complexa regional (nível C).


CONTEXTO CLÍNICO. Baclofeno intratecal pode ser considerado no tratamento da distonia associada à síndrome da dor complexa regional. O tratamento é limitado pela complexidade do acompanhamento, que requer equipe multidisciplinar especializada, e pelos riscos de efeitos colaterais graves.


TIZANIDINA NA DISTONIA CRANIAL (SÍNDROME DE MEIGE).


A tizanidina é um agente relaxante muscular que age como agonista alfa-2 adrenérgico central, usado frequentemente para tratar espasticidade por lesão medular ou cerebral.


Ensaio clínico controlado, não randomizado, com desenho do tipo placebo wash-in, administrou tizanidina 28 a 36 mg por dia, durante seis semanas, a dez pacientes com distonia cranial, após duas semanas de administração de placebo. Não houve melhora nas escalas de distonia de Marsden e Lang e de blefarospasmo/distonia oromandibular de Fahn. Cinco pacientes deixaram o estudo em razão dos efeitos colaterais. Esse estudo classe III não mostrou efeito da tizanidina sobre sintomas de distonia cranial (síndrome de Meige)20.


CONCLUSÕES E CONTEXTO CLÍNICO. Não há evidências suficientes (nível U) para recomendar ou refutar tizanidina como tratamento para distonia cranial.



Anticolinérgicos


A benzotropina é um anticolinérgico com características estruturais semelhantes às da atropina e da difenidramina, ou seja, possui propriedades anti-histamínicas associadas. Não se encontra disponível no Brasil. Por sua vez, triexifenidil é o único fármaco antimuscarínico estudado de maneira duplo-cega no tratamento de distonia primária. História de glaucoma de ângulo fechado é contraindicação absoluta ao uso de anticolinérgicos. Boca seca, turvação visual, distúrbios cognitivos, constipação e retenção urinária são efeitos adversos muito comuns.


BENZOTROPINA E TRIEXIFENIDIL NA DISTONIA INDUZIDA POR NEUROLÉPTICOS.


Um estudo classe III e um estudo classe IV avaliaram a eficácia de anticolinérgicos na distonia tardia21,22. Um ensaio clínico prospectivo, randomizado e controlado por placebo, classe III, avaliou a eficácia da administração de benzotropina sobre a incidência de distonia cervical em 57 pacientes usuários crônicos de haloperidol. Não houve diferença estatística na incidência de distonia (14% no grupo benzotropina e 33% no grupo placebo). O período de seguimento foi considerado curto (somente 14 dias) e os critérios de desfecho, pouco sensíveis21. Por sua vez, um estudo aberto classe IV avaliou a eficácia de triexifenidil (12 mg/dia) em reduzir sintomas de 21 pacientes com distonia tardia secundária ao uso contínuo de neurolépticos e mostrou 40% de redução em distonia axial, do tronco22.


CONCLUSÕES E CONTEXTO CLÍNICO. Não há evidências suficientes (nível U) para recomendar ou refutar o uso de anticolinérgicos como profilaxia ou tratamento de distonia induzida por neurolépticos.


DISTONIA CERVICAL: COMPARAÇÃO ENTRE TRIEXIFENIDIL E TOXINA BOTULÍNICA.


Foram identificados um estudo classe I e uma revisão sistemática comparando toxina botulínica e triexifenidil no tratamento de distonia cervical. Um ensaio clínico randomizado e controlado do tipo não inferioridade comparou toxina botulínica e triexifenidil na melhora clínica aferida nas escalas TWSTRS/Tsui em 66 pacientes com distonia cervical. Houve mais efeitos benéficos sobre os desfechos primários quando a toxina botulínica foi utilizada do que com o anticolinérgico23. Esse mesmo ensaio clínico avaliou a atividade eletromiográfica nos músculos esternocleidomastoideo, esplênio da cabeça, trapézio, semiespinhal e escaleno posterior, em 42 pacientes com distonia cervical. O critério eletromiográfico demonstrou melhora de 5,5 pontos no grupo submetido à toxina botulínica e somente 0,4 ponto no grupo submetido a triexifenidil, em um intervalo de quatro semanas23,24. Esse ensaio foi o único que preencheu critérios para ser incluído em revisão sistemática da Cochrane25.


CONCLUSÕES. Toxina botulínica provavelmente seja mais eficaz do que triexifenidil (nível B) no tratamento da distonia cervical.

CONTEXTO CLÍNICO. Em pacientes com distonia cervical, deve-se preferir tratamento com toxina botulínica àquele com anticolinérgicos, pela maior eficácia demonstrada em um estudo comparativo de boa qualidade metodológica.


TRIEXIFENIDIL EM DISTONIA SECUNDÁRIA À PARALISIA CEREBRAL.


Um estudo classe II avaliou o uso de triexifenidil da paralisia cerebral com distonia nos membros superiores26. Trata-se de estudo randomizado e controlado por placebo, duplo-cego, crossover, que administrou triexifenidil por 28 semanas como tratamento para paralisia cerebral distônica (16 pacientes; idade média: 7,9 anos). Os desfechos avaliados por vídeo foram a pontuação nas escalas Quality of Upper Extremity Skills Test, Barry-Albright, Goal Attainment Scaling (GAS) e Canadian Occupational Performance Measure. A dose do anticolinérgico foi titulada lentamente, ao longo de sete a 12 semanas, almejando o alvo de 2,5 mg/kg/dia (ou a maior dose tolerada), dividida em três administrações diárias. Após wash-out de quatro semanas, foi realizado o cruzamento dos grupos de intervenção. Não houve melhora na gravidade da distonia dos membros superiores nem mesmo da função desses membros, apesar de ser identificado efeito sobre a GAS, escala de metas funcionais que categoriza objetivos de terapia reabilitadora, como vestir-se, alimentar-se, transferir-se ou melhorar postura, por exemplo. Houve relato de efeitos colaterais em todos os casos - agitação, constipação, boca seca e distúrbio do sono são os principais26.


CONCLUSÕES. Triexifenidil possivelmente seja ineficaz em reduzir distonia dos membros superiores ou melhorar destreza do membro superior em pacientes com paralisia cerebral distônica (nível C).


CONTEXTO CLÍNICO. Triexifenidil pode ser considerado em pacientes com paralisia cerebral e distonia secundária, apesar de provavelmente não melhorar a destreza do membro superior, pois houve melhora na escala de metas funcionais de reabilitação (GAS). A tolerabilidade é limitada nesse contexto, sendo necessário ponderar riscos e benefícios.


TRIEXIFENIDIL EM DISTONIA CRANIAL/SÍNDROME DE MEIGE.


Um ensaio randomizado, duplo-cego, crossover e classe III comparou triexifenidil em doses de 4 a 12 mg/dia com placebo ou triexifenidil cloridrato (formulação que não atravessa a barreira hematoencefálica) em nove pacientes portadores de síndrome de Meige. Somente um dos nove pacientes apresentou boa resposta à terapia anticolinérgica. Os resultados foram limitados pela alta taxa de abandonos do estudo (em razão de efeitos colaterais) e descritos objetivamente apenas como contagem de piscamentos por minuto. As perdas de seguimento e a troca abrupta entre medicamento e placebo limitam as conclusões do estudo27.


CONCLUSÕES E CONTEXTO CLÍNICO. Não há evidências suficientes (nível U) para recomendar ou refutar o uso de anticolinérgicos como tratamento da síndrome de Meige.


TRIEXIFENIDIL NAS DISTONIAS PRIMÁRIAS GENERALIZADAS E MULTIFOCAIS.


Um ensaio clínico randomizado, controlado por placebo, crossover e classe II comparou triexifenidil em altas doses (dose- alvo de 30 mg/dia ou a máxima tolerada) com placebo em 31 pacientes com distonia primária (generalizada, multifocal, braquial ou hemidistonia), durante 36 semanas (18 semanas em cada grupo)28. Houve diferença estatisticamente significativa nas pontuações da escala de Fahn-Marsden e na escala de incapacidade, favorecendo o grupo ativo sobre o placebo. Houve perda de nove pacientes dos 40 inicialmente alocados aleatoriamente. Vinte e dois (71%) dos 31 pacientes randomizados obtiveram melhora clinicamente relevante. Os pacientes foram posteriormente acompanhados por 2,4 anos, em fase aberta do estudo. A manutenção da maior dose tolerada se associou a melhor desfecho clínico. Os dois efeitos colaterais mais comumente encontrados foram boca seca e visão turva.


CONCLUSÕES. Triexifenidil possivelmente seja eficaz em tratar sintomaticamente pacientes com distonia primária, nas formas generalizada, multifocal, braquial ou hemidistonia (nível C).


CONTEXTO CLÍNICO. Triexifenidil pode ser uma opção terapêutica no tratamento de distonia primária generalizada, multifocal, braquial ou hemidistonia. É recomendável que sua dose seja inicialmente baixa e haja titulação gradual e lenta, buscando alcançar doses altas (estratégia start low and go slow). Crianças e pacientes mais jovens tendem a tolerar melhor os efeitos colaterais antimuscarínicos periféricos.



Referências:


14. Ford B, Greene P, Louis ED, et al. Use of intrathecal baclofen in the treatment of patients with dystonia. Arch Neurol. 1996;53(12):1241-6.

15. Meythaler JM, Guin-Renfroe S, Grabb P, et al. Long-term continuously infused intrathecal baclofen for spastic-dystonic hypertonia in traumatic brain injury: l-year experience. Arch Phys Med Rehabil. 1999;80(1):13-9.

16. Albright AL, Barry MJ, Shafton DH, et al. Intrathecal baclofen for generalized dystonia. Dev Med Child Neurol. 2001;43(10):652-7.

17. Bonouvrié LA, van Schie PE, Becher JG, van et al. Effects of intrathecal baclofen on daily care in children with secondary generalized dystonia: a pilot study. Eur J Paediatr Neurol. 2011;15(6): 539-43.

18. Van Rijn MA, Munts AG, Marinus J, et al. Intrathecal baclofen for dystonia of complex regional pain syndrome. Pain. 2009;143(1-2):41-7.

19. Van Hilten BJ, Van de Beek WJ, Hoff JI, et al. Intrathecal baclofen for the treatment of dystonia in patients with reflex sympathetic dystrophy. N Engl J Med. 2000;343(9):625-30.

20. Lang AE, Riley DE. Tizanidine in cranial dystonia. Clin Neuropharmacol. 1992;15(2):142-7.

21. Goff DC, Arana GW, Greenblatt DJ, et al. The effect of benztropine on haloperidol-induced dystonia, clinical efficacy and pharmacokinetics: a prospective, double-blind trial. J Clin Psychopharmacol. 1991;11(2):106-12.

22. Suzuki T, Hori T, Baba A, et al. Effectiveness of anticholinergics and neuroleptic dose reduction on neuroleptic-induced pleurothotonus (the Pisa syndrome). J Clin Psychopharmacol. 1999;19(3):277-80.

23. Brans JW, Lindeboom R, Snoek JW, et al. Botulinum toxin versus trihexyphenidyl in cervical dystonia: a prospective, randomized, double-blind controlled trial. Neurology. 1996;46(4):1066-72.

24. Brans JW, Aramideh M, Koelman JH, et al. Electromyography in cervical dystonia: changes after botulinum and trihexyphenidyl. Neurology. 1998;51(3):815-9.

25. Costa J, Espírito-Santo CC, Borges AA, et al.; Cochrane Movement Disorders Group. Botulinum toxin type A versus anticholinergics for cervical dystonia. Cochrane Database Syst Rev. 2005 Jan 25;(1):CD004312.

26. Rice J, Waugh MC. Pilot study on trihexyphenidyl in the treatment of dystonia in children with cerebral palsy. J Child Neurol. 2009;24(2):176-82.

27. Nutt JG, Hammerstad JP, deGarmo P, et al. Cranial dystonia: double-blind crossover study of anticholinergics. Neurology. 1984;34(2):215-7.

28. Burke RE, Fahn S, Marsden CD. Torsion dystonia: a double-blind, prospective trial of high-dosage trihexyphenidyl. Neurology. 1986;36(2):160-4.


Trecho retirado de:

(1) Tratamento farmacológico das distonias - Recomendações sobre Tratamento de Distonias e outras hipercinesias, do Departamento Científico de Transtornos do Movimento da Academia Brasileira de Neurologia | Request PDF. Available from: https://www.researchgate.net/publication/324605453_Tratamento_farmacologico_das_distonias_-_Recomendacoes_sobre_Tratamento_de_Distonias_e_outras_hipercinesias_do_Departamento_Cientifico_de_Transtornos_do_Movimento_da_Academia_Brasileira_de_Neurologia [accessed Oct 09 2018].





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